Galleria - Area A © Pontificia Commissione di Archeologia Sacra

In de eerste helft van de tweede eeuw, tengevolge van vele giften en schenkingen, begonnen de christenen hun doden onder de grond te begraven. Op deze manier werd een begin gemaakt met de catacomben. Vele catacomben begonnen als, en ontwikkelden zich rond familiegraven, die de eigenaars, die pas tot het christelijke geloof gekomen waren, niet voorbehielden voor leden van hun eigen familie, maar ze ook beschikbaar stelden voor hun geloofsgenoten. Met het voorbijgaan van de tijd werden deze gebieden groter door schenkingen of door het aankopen van nieuwe eigendommen, soms op initiatief van de kerk zelf. Typisch is hier het geval van Sint-Callixtus : de kerk nam onmiddellijk de organizatie en de administratie op zich ten behoeve van de gemeenschap.

Met het edict van Milaan, uitgevaardigd door de keizers Constantijn en Licinius in februari 313 werden de christenen niet langer meer vervolgd. Ze waren nu vrij om hun geloof te belijden, gebedsplaatsen te hebben en kerken te bouwen binnen en buiten de stad, en stukken land aan te kopen zonder gevaar van confiscatie. Niettemin bleven de catacomben gebruikt als normale begraafplaatsen tot het begin van de vijfde eeuw. Dan begint de kerk terug met uitsluitend te begraven aan de oppervlakte of in de basilieken die aan belangrijke martelaren toegewijd waren.

Toen de barbaren Italië binnenvielen en naar Rome kwamen, vernielden zij systematisch een aantal monumenten en plunderden vele plaatsen, ook de catacomben. De pausen stonden machteloos tegenover zulke herhaaldelijke plunderingen en om veiligheidsredenen besloten ze op het einde van de achtste eeuw of in het begin van de negende eeuw tot het overbrengen van de relieken van de martelaren en de heiligen naar de kerken in de stad.

Zodra de overbrenging van de relieken voltooid was, werden de catacomben niet langer meer bezocht. Integendeel, ze werden totaal verwaarloosd, met uitzondering van de catacomben van de H. Sebastiaan, de H. Laurentius en de H. Pancratius. De ingangen tot de andere catacomben geraakten na verloop van tijd verstopt en verborgen door aardverschuivingen en begroeiingen, zodat men alle sporen van hun aanwezigheid verloor. Gedurende de late middeleeuwen wist men zelfs niet meer van hun bestaan.

Ontdekking en wetenschappelijke studie van de catacomben starten, eeuwen later, met Antonio Bosio, bijgenaamd de "Christoffel Columbus" van de catacomben. In de vorige eeuw werd een systematische verkenning van de catacomben, en in het bijzonder van de catacomben van Sint-Callixtus, uitgevoerd door Giovanni Battista de Rossi (1822-1894), die beschouwd wordt als de vader en de stichter van de christelijke archeologie.